Il carico allostatico può essere correlato ad alterazioni neurostrutturali e neurofunzionali attraverso vari processi, tra cui stress ossidativo , infiammazione, neurodegenerazione e alterazioni vascolari. Tuttavia, gli effetti dannosi del carico allostatico sul cervello potrebbero essere moderati dalla vulnerabilità individuale e dalla riserva cerebrale. Questi ultimi possono essere definiti come le caratteristiche strutturali del cervello in un dato momento, che possono proteggere dall'età e dai cambiamenti nel cervello legati alla malattia, alzando la soglia alla quale si manifestano i sintomi del deterioramento cognitivo o funzionale.
La ricerca scientifica sugli effetti dello stress cumulativo va avanti,
di seguito una breve esposizione di un'interessante meta-analisi revisione
sugli effetti del carico allostatico sull'organismo umano.
L'esposizione allo stress innesca diversi meccanismi biologici nel corpo noti come allostasi ( Sterling e Eyer, 1988 ). Il cervello svolge un ruolo centrale nell'allostasi valutando gli stimoli come fattori di stress (attraverso la regolazione corticale ippocampale, amigdaloidea e prefrontale) e avviando processi fisiologici per adattarsi ( McEwen, 2007 ). L'adattamento allo stress inizia quando l'esposizione a fattori di stress attiva l'asse ipotalamo-ipofisi-surrene (HPA) per il rilascio di glucocorticoidi e l'asse simpatico-surrene-midollare (SAM) per il rilascio di catecolamine , che spingono il corpo a difendersi o ad attaccare ( Juster et al. , 2010). Gli individui differiscono nella loro valutazione delle minacce sulla base di caratteristiche costituzionali (genetiche, epigenetiche, psicobiologiche, ambientali) e strettamente psicologiche (esperienza, meccanismi di coping), ma anche culturali. Queste caratteristiche modellano anche la resilienza allo stress, nota come la capacità di riprendersi fronteggiando in modo adattivo eventi particolarmente avversi ( McEwen, 1998a , Liu et al., 2018 ).
Mentre gli adattamenti fisiologici a breve termine risultanti dal rilascio degli ormoni dello stress ("mediatori primari") fanno parte dell'allostasi e aiutano l'organismo a sopravvivere, l'attivazione prolungata o l'iperattivazione di questi assi può portare a disturbi sistemici e deleteri come quelli metabolici, immunitari e alterazioni cardiovascolari ("esiti secondari") ( McEwen, 1998b, De Kloet et al., 2005 , Korte et al., 2005 , Lupien e Schramek, 2006 ).
Questi effetti cumulativi di stress cronico o ripetuto sono indicati come carico allostatico (AL) ( McEwen e Stellar, 1993 ). Il modello AL descrive "l'"usura" del corpo e dei suoi sistemi regolatori" come conseguenza di un eccessivo stress o di una risposta allo stress inefficace, che può essere caratterizzata da una risposta ripetuta, prolungata, inadeguata o mancata ( McEwen , 2006 ). Il modello presuppone inoltre che la durata dell'esposizione alla disregolazione biologica sia la variabile primaria che influenza lo sviluppo della patologia cumulativa, poiché la capacità del cervello di rigenerarsi diminuisce con l'età (McEwen e Stellar, 1993 ). I disturbi nei marcatori sistemici colpiscono varie regioni del cervello tra cui l' ippocampo , l' amigdala e la corteccia prefrontale (PFC), parti del sistema limbico e neocorticale, responsabili della regolazione delle emozioni, degli impulsi, delle pulsioni e del funzionamento cognitivo ( Juster et al., 2010 ; McEwen et al., 2016 ).
L'ippocampo, essenziale nel processo di regolazione dello stress con un'elevata concentrazione di recettori dei glucocorticoidi , attiva il meccanismo di feedback negativo nell'asse HPA, sopprimendo l'ulteriore rilascio di glucocorticoidi dopo che il fattore di stress è cessato ( De Kloet et al., 2005).
Una reazione allo stress prolungata con un'elevata concentrazione di cortisolo interrompe il corretto funzionamento dell'asse HPA e dell'ippocampo, rendendo quest'ultimo vulnerabile agli effetti deleteri dello stress cronico, con conseguente riduzione del volume ( Kitayama et al., 2005 , Levone et al . ., 2015 ). Oltre a causare il restringimento dei dendriti nell'ippocampo e nella PFC, lo stress cronico provoca anche l'ipertrofia dei dendriti nell'amigdala, confermata dai rapporti sull'iperattività e sull'allargamento dell'amigdala nei disturbi da stress ( Drevets e Raichle, 1992 , Lupien et al., 2011 , Eiland et al., 2012 ).
Altre aree del sistema nervoso centrale, inclusi il talamo , il corpo calloso e la materia grigia, possono essere influenzati da cambiamenti atrofici (la perdita di neuroni e connessioni tra di essi) come conseguenza di uno stress prolungato ( Cardenas et al., 2011 ). Questi cambiamenti sono stati osservati in pazienti con disturbo da stress post-traumatico.
Mentre ci sono studi che studiano la relazione tra i singoli marcatori (cioè, cortisolo, citochine e proteina C-reattiva (CRP)) e gli esiti cerebrali e lo stress ( Kronfol et al., 2000 ; Satizabal et al., 2012 ; Harrewijn et al. , 2020 ), le misurazioni collettive sembrano fornire una migliore comprensione dei complessi processi cerebrali.
Negli ultimi anni, numerosi studi hanno indicato il ruolo dei fattori di rischio legati alla salute intra-individuale in comorbilità o additivi del declino cognitivo ( Morrow et al., 2009 , Peters et al., 2019).
Il concetto di AL offre approfondimenti sulle disregolazioni biologiche multiple e sistemiche che possono essere rilevanti per il funzionamento del cervello e delle prestazioni cognitive. In effetti, questo concetto ha fornito le basi per lo sviluppo dell'indice AL, che rappresenta una misura collettiva della disregolazione cardiovascolare, metabolica, neuroendocrina e immunitaria correlata all'esposizione allo stress; inoltre l'indice di AL è stato associato al funzionamento cognitivo, alla morbilità e alla mortalità nella popolazione generale. Ganzel et al., 2010 ).
Tuttavia, non esiste ancora una metodologia coerente per misurare l'indice AL. Più frequentemente, l'indice AL viene calcolato come la somma dei biomarcatori con livelli anormali in base alle soglie cliniche standard o alla distribuzione percentile nei controlli sani ( McLoughlin et al., 2020). Punteggi più alti indicano un carico fisiopatologico maggiore, con intervalli che variano a seconda del numero di biomarcatori nell'indice AL.
Anche se cortisolo, epinefrina e noradrenalina sono tra gli ormoni dello stress primari, gli indicatori più comunemente utilizzati nell'indice AL includono l'indice di massa corporea (BMI), le lipoproteine a bassa e alta densità (LDL e HDL), glucosio e C- proteina reattiva (CRP), ( Juster et al., 2010 , Karlamangla et al., 2014 , Booth et al., 2015 ). L'inclusione di questi indicatori nell'indice AL è giustificata dal loro ruolo indiretto come risultati secondari nella risposta allo stress.
Lo stress aumenta l'LDL attraverso l' emoconcentrazione , il cortisolo e gli acidi grassi (Assadi, 2017 ), mentre un maggiore stress psicosociale provoca aumento di peso, secondo gli studi longitudinali ( Harding et al., 2014 ). Il cortisolo stimola il rilascio di glucosio nel fegato ( Kamba et al., 2016 ); e gli ormoni dello stress possono avviare una risposta infiammatoria di fase acuta che coinvolge il rilascio di citochine, proteine di fase acuta (ad es. CRP) e altri mediatori dell'infiammazione ( Shivpuri et al., 2012 ; Black and Garbutt, 2002 ).
Ad oggi, un indice AL più alto è stato associato a varie condizioni psichiatriche, che, a loro volta, sono legate a specifici deficit cognitivi .
Nella schizofrenia e nel primo episodio di psicosi, caratterizzati da compromissione del funzionamento esecutivo e capacità di codificare e conservare le informazioni presentate verbalmente, un AL più elevato è stato associato a un declino delle funzioni cognitive ( Bowie e Harvey, 2006 , Misiak et al., 2018 , Piotrowski et al. , 2019 ; Misiak, 2020 ).
Diversi studi hanno anche riportato la relazione tra AL elevato e sintomi depressivi e disturbi d'ansia, caratterizzati da deficit di memoria (perdita di memoria a breve termine e ricordo alterato) e deficit di attenzione (confusione, distrazione e difficoltà di concentrazione), riconosciuti come conseguenza di stress cronico ( Juster et al., 2011,Kuhn et al., 2016,Dillon e Pizzagalli, 2018,Perini et al., 2019;Kobrosly et al. , 2014).
Inoltre, il disturbo da stress post-traumatico (PTSD), legato alla compromissione di molteplici processi cognitivi, è stato associato a AL elevati nelle donne con una storia di abuso sessuale (Beckie et al., 2016,Sumner et al., 2017).
Sebbene il concetto di AL sia stato costruito su basi teoriche estese, si deve ancora studiare a fondo sui meccanismi che spiegano gli effetti dannosi della disregolazione biologica correlata allo stress. In particolare, i metodi incoerenti di misurazione dell'indice AL rendono difficile la comprensione della relazione tra lo stress cumulativo e la struttura e la funzione delle aree cerebrali. Una recente meta-analisi di D'Amico et al. (2020) hanno trovato associazioni trasversali significative di indice AL elevato con menomazioni della cognizione globale e delle funzioni esecutive negli adulti. Allo stesso modo, una revisione sistematica completa ha mostrato molteplici associazioni tra AL e risultati sulla salute, come un declino del funzionamento cognitivo e fisico, rischio di malattie cardiovascolari e disturbi psicotici ( Guidi et al., 2021).
Pertanto, le prove accumulate suggeriscono che un indice AL elevato potrebbe essere associato a varie differenze neurostrutturali e neurofunzionali. Tuttavia, non è stata eseguita una revisione sistematica delle prove in questo campo.
Per colmare questa lacuna, questa meta-analisi sintetizza qualitativamente le ricerche che studiano l'associazione dell'indice AL con la struttura e la funzione di specifiche regioni cerebrali. L'obiettivo principale è nel determinare quali regioni del cervello sono particolarmente vulnerabili a AL elevati nelle popolazioni adulte. Inoltre, questa meta-analisi discute i meccanismi postulati che spiegano la relazione di AL elevati con differenze neurostrutturali e neurofunzionali.
I Risultati:
i dati della presente meta-analisi confermano l'associazione tra l'indice AL e alcune strutture e funzioni cerebrali, evidenziando la relazione tra varie condizioni patologiche legate allo stress e il cervello adulto. I risultati mostrano che le aree particolarmente suscettibili allo stress fisiologico cronico misurato dall'indice AL includono: 1) l'ippocampo, il volume della sostanza bianca, il volume della materia grigia e la densità negli anziani, nei partecipanti maschi e nelle madri sintomatiche con disturbo da stress post-traumatico; 2) la corteccia, il fornice, l'ippocampo e il plesso coroideo in pazienti con disturbi dello spettro della schizofrenia; e 3) tratti di sostanza bianca dell'intero cervello, volume di materia grigia corticale e spessore corticale in soggetti in sovrappeso. Pertanto, queste differenze possono indicare fattori legati alla vulnerabilità dei cambiamenti cerebrali in questi specifici gruppi di soggetti (soggetti più anziani, quelli con BMI più elevato e pazienti con disturbi dello spettro della schizofrenia).
Anche la direzione delle associazioni trovate tra AL e i volumi dell'ippocampo (come l'unica struttura ripetutamente implicata) sembra dipendere dalla parte misurata: il volume HPC sinistro rispetto a quello destro.
Oltre a riportare le associazioni, gli autori degli studi inclusi hanno anche ipotizzato o spiegato la natura delle relazioni tra l'AL e cervello, che ha permesso l'identificazione di quattro meccanismi: neurodegenerazione, alterazioni vascolari, infiammazione e stress ossidativo. La neurodegenerazione è un processo progressivo associato al danno strutturale e funzionale dei neuroni, che porta alla disfunzione del sistema nervoso periferico (Przedborski et al., 2003). È stato suggerito che lo stress fisiologico cronico porti alla perdita di dendriti e interrompa la mielinizzazione, che contribuisce alla riduzione dei volumi di GM e WM e alla concentrazione di NAA nell'ippocampo, come osservato negli anziani (McLean et al., 2012,Booth et al., 2015; Cole et al., 2018). Zsoldo et al. (2018) hanno ipotizzato la natura vascolare dei meccanismi alla base dei cambiamenti GM e dello stress in tarda età. Vale a dire, l'indice AL era il marcatore più forte che contribuisce alla corteccia cerebrale, con cambiamenti situati nelle regioni temporo-frontali laterali che coincidono con la posizione dell'arteria cerebrale media, un'area vulnerabile agli infarti. Nel caso di soggetti obesi o in sovrappeso, aumentati livelli di zucchero nel sangue e prolungati processi infiammatori attivano ripetutamente l' Asse HPA , che presumibilmente causa una retrazione dendritica che porta all'assottigliamento corticale (nel giro precentrale sinistro , nel giro occipitale laterale sinistro e nella pars opercularis destra) (Ottino-González et al., 2017). Un'altra spiegazione è che si sospetta che l'infiammazione cronica di basso grado (presente nei soggetti in sovrappeso e obesi) aiuti a resistere a quantità maggiori di stress fisiologico (Ottino-González et al., 2018). A lungo termine, lo stress induce danno neuronale e contribuisce a un cambiamento nella microstruttura WM (nel fascicolo fronto-occipitale inferiore bilaterale e nella corona radiata anteriore destra) e cambiamenti nella morfologia GM attraverso lo stress ossidativo.
L'entità delle alterazioni cerebrali può dipendere dalla vulnerabilità strutturale dell'individuo, denominata "riserva cerebrale". Questo concetto, relativo alle caratteristiche strutturali del cervello in un dato momento, può proteggere dall'età e dai cambiamenti correlati alla malattia nel cervello, aumentando la soglia alla quale i sintomi di deterioramento cognitivo o funzionale diventano evidenti (Pettigrew e Soldan, 2019). Quindi, livelli elevati di AL negli anziani potrebbero indicare che una mancanza di riserva cerebrale rende il cervello più suscettibile allo stress, come manifestato dalla diminuzione dell'integrità e del volume della WM e dalla diminuzione del volume GM (McLean et al., 2012 , Ritchie et al. , 2017 , Zsoldos et al., 2018). L'ipotesi di una carenza di riserva cerebrale nei pazienti con disturbi dello spettro della schizofrenia può essere spiegata da una predisposizione genetica o dello sviluppo a una corteccia cerebrale più sottile, un volume dell'ippocampo ridotto e persino una diminuzione della WM (soprattutto nel fornice). In risposta allo stress cronico, questi cambiamenti aumentano il rischio di cambiamenti ancora più grandi nel cervello che assomigliano a un meccanismo di feedback (Chiappelli et al., 2017 ; Savransky et al., 2018; Hare et al., 2020 ; Zhou et al., 2021 ). Inoltre, Hare et al. (2020) considerata la direzione opposta, o addirittura bidirezionale, in questa relazione, a seguito dei risultati sulla suscettibilità dei circuiti ippocampali-dACC al danno da stress cronico e disturbi psichiatrici correlati al trauma (Kuhn et al., 2016; Vogt, 2016; Ohashi et al ., 2019). Un'interessante associazione tra AL più alto e CP più grande nella fase iniziale della schizofrenia suggerisce i meccanismi neuroprotettivi del CP allargato come risposta allo stress (Zhou et al., 2020 . Allo stesso modo, Glover et al. (2008) hanno riscontrato un effetto significativo per il tempo trascorso dall'inizio dello stress (diagnosi di una malattia del bambino) sul volume dell'ippocampo destro, suggerendo la plasticità strutturale dell'ippocampo.
Tuttavia, va notato che i meccanismi sopra descritti non esauriscono le possibilità di spiegare altri potenziali processi legati allo stress alla base della relazione dello stress cronico con la struttura e la funzione cerebrale. Ad esempio, i cambiamenti vascolari nell'obesità sono probabilmente causati da alte concentrazioni di LDL e trigliceridi (spesso misurati nell'indice AL) e ulteriori cambiamenti aterosclerotici, che possono suggerire la natura vascolare di questa associazione (Gómez-Apo et al., 2021).
Con l'età, lo stress ossidativo aumenta, portando alla perdita di neuroni e cambiamenti strutturali nel cervello (Floyd e Hensley, 2002, Kandlur et al., 2020). Nella schizofrenia, è stato anche riscontrato che l'infiammazione e lo stress ossidativo portano a cambiamenti vascolari (Hanson e Gottesman, 2005 , Rasool et al., 2021). Inoltre, nei pazienti con schizofrenia, i cambiamenti del neurosviluppo (presenti nelle persone a rischio di psicosi o con psicosi di primo episodio) progrediscono con l'età più che nelle persone senza schizofrenia, il che può indicare il ruolo dei processi neurodegenerativi nelle relazioni tra AL e la struttura e funzione del cervello (Wood et al., 2009 ,Comer et al., 2020). Inoltre, a causa della specificità della metodologia di ricerca negli studi inclusi e del concetto stesso di AL, è difficile distinguere tra le conseguenze dello stress prolungato e la morbilità della salute fisica.
La diversità di queste popolazioni, l'elevato AL nei gruppi di controllo e il numero limitato di studi possono suggerire che l'associazione di AL con il cervello dovrebbe invece essere vista come un fenomeno non specifico di nessuna popolazione. D'altra parte, uno stesso indice AL elevato può essere condizionato non solo dagli effetti di una risposta biologica cumulativa di "usura" allo stress, ma anche da fattori di rischio come sovrappeso, obesità, disturbi del neurosviluppo o sintomi di PTSD . Quindi, gli esatti meccanismi biologici attraverso i quali l'AL è correlato al cervello rimangono in gran parte da studiare ancora nello specifico. E' probabile che il cervello, in risposta a uno stress prolungato, cambi di conseguenza a disregolazioni multisistemiche al fine di mantenere la stabilità.
A questo punto, è anche importante considerare altri modelli di stress, malattia e salute che forniscono spiegazioni diverse dei meccanismi alla base delle risposte biologiche allo stress. Ad esempio, nel Modello di calibrazione adattativa, gli esiti biologicamente disadattivi potrebbero essere l'effetto dell'adattamento a un ambiente stressante, specialmente quando l'individuo è altamente reattivo allo stress (caratterizzato da un modello prototipo "sensibile" o "vigile") (Del Giudice et al., 2011). Secondo la teoria del mismatch, la patologia fisiologica cumulativa può essere la conseguenza del disadattamento evolutivo (Lloyd et al., 2011). In passato, l'attivazione della risposta allo stress era necessaria per la sopravvivenza in quanto mobilitava il soggetto ad attaccare o fuggire) e, soprattutto, era percepita come una risposta a breve termine. Quando il fattore di stress è passato c'è stato un ritorno all'omeostasi e i livelli di ormoni dello stress sono diminuiti. Al giorno d'oggi, la risposta allo stress spesso inizia anche prima che si manifesti il fattore di stress (ansia come anticipazione di una minaccia) e i fattori di stress sono cronici (ad es. stress lavorativo, malattie croniche ecc.); quindi l'attivazione prolungata degli assi HPA e SMA cessa di essere efficace. D'altra parte, il ben consolidato modello Developmental Origin of Health and Disease (DOHaD) (Barker, 2007 ) riconosce che le avversità nella prima infanzia programmano l'adattamento biologico per sopravvivere.
Tuttavia, questi meccanismi basati sullo sviluppo e sull'adattamento hanno conseguenze a lungo termine che coinvolgono la suscettibilità alle malattie più avanti nella vita (Shalev e Belsky, 2016). Pertanto, sembra utile confrontare il concetto di AL con altre teorie dello sviluppo dello stress e della malattia per capire quali sono i loro principali determinanti e per indicare i principali meccanismi che mediano e moderano l'associazione tra esposizione allo stress e struttura e funzione cerebrale alterate per migliorare informare potenziali interventi (Doan, 2021 ).
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The association between allostatic load and brain: A systematic review
Marta Lenart-Buglaa,*, Dorota Szcze ́sniaka, Bła ̇zej Buglab, Krzysztof Kowalskic, Saya Niwaa,
Joanna Rymaszewskaa, Bła ̇zej Misiakc
aDepartment of Psychiatry, Wroclaw Medical University, Ludwika Pasteura 10, 50-367 Wroclaw, Poland
bUniversity Teaching Hospital, Borowska 213, 50-556 Wroclaw, Poland
cDepartment of Psychiatry, Division of Consultation Psychiatry and Neuroscience, Wroclaw Medical University, Ludwika Pasteura 10, 50-367 Wroclaw, Poland
